關(guān)于2'-氟-2'-脫氧核苷
2'-氟-2'-脫氧核苷是脫氧核苷在2'號(hào)位氟化修飾，作為一類新穎的核苷衍生物，可有效防止核酸酶的降解，在血清中的半衰期高達(dá)6個(gè)小時(shí)，因此具有良好的化學(xué)、酶穩(wěn)定性，也是小核酸藥物生產(chǎn)所需的基礎(chǔ)物料之一，主要包括2'-氟-2'-脫氧腺苷、2'-氟-2'-脫氧胞苷、2'-氟-2'-脫氧鳥(niǎo)苷和2'-氟-2'-脫氧尿苷，隨著小核酸藥物的迅速崛起，作為小核酸藥物的重要結(jié)構(gòu)性原料，2'-氟-2'-脫氧核苷的市場(chǎng)需求量也在急速增長(zhǎng)，因而此類化合物受到了人們的廣泛關(guān)注。
為了滿足國(guó)際市場(chǎng)上對(duì)2'-氟-2'-脫氧核苷的用量需求，杭州琿益生物科技有限公司通過(guò)先進(jìn)的合成生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)，快速實(shí)現(xiàn)了包括2'-氟-2'-脫氧腺苷、2'-氟-2'-脫氧胞苷、2'-氟-2'-脫氧鳥(niǎo)苷和2'-氟-2'-脫氧尿苷在內(nèi)的四種氟代核苷的制備，四種氟代核苷均已具備百公斤級(jí)供應(yīng)能力，能夠?yàn)榭蛻籼峁┊a(chǎn)能穩(wěn)定、質(zhì)量?jī)?yōu)異的相關(guān)產(chǎn)品。
- 產(chǎn)品具體信息如下：
關(guān)于小核酸藥物
小核酸藥物（寡核酸藥物，oligonucleotide）是由少量核苷組成的短鏈核酸，通過(guò)干預(yù)靶基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)相關(guān)疾病的治療，主要包括反義寡核苷 (ASO)、小干擾RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、小激活RNA (saRNA)、信使RNA (mRNA)、RNA適配 (Aptamer)等。
小核酸藥物的研究始于20世紀(jì)70年代， 至1998年第一個(gè)小核酸藥物Fomivirsen（商品名為Vitravene）獲得FDA批準(zhǔn)，此后小核酸藥物研發(fā)獲得廣泛關(guān)注。但成藥初期，小核酸藥物存在體內(nèi)易被核酸酶降解、具有免疫原性等缺點(diǎn)而容易被人體清除，導(dǎo)致有效性和安全性不足等系列問(wèn)題，進(jìn)而限制了其快速發(fā)展，直至2013年后，以Alnylam公司為代表的小核酸藥物開(kāi)發(fā)企業(yè)研發(fā)出新的化學(xué)修飾技術(shù)和GalNAc遞送技術(shù)等，重新燃起了小核酸藥物的研發(fā)熱情，并在2015年后，快速進(jìn)入爆發(fā)期，目前，已有十種以上的小核酸藥物獲批上市。
小核酸藥物從轉(zhuǎn)錄后水平進(jìn)行治療，能針對(duì)難以成藥的特殊蛋白靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)突破，有望攻克尚無(wú)藥物治療的疾病包括遺傳疾病和其他難治疾病，形成繼小分子藥物、抗體藥物之后的現(xiàn)代新藥第三次浪潮。
圖1 全球首款獲批小核酸藥物Vitravene
重點(diǎn)小核酸藥物介紹
自2015年以來(lái)，小核酸藥物進(jìn)入快速發(fā)展階段，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多款小核酸藥物，大多數(shù)獲批藥物主要用于治療罕見(jiàn)病， 2020年12月，諾華旗下的Inclisiran（商品名Leqvio）獲上市批準(zhǔn)，成為首款也是唯一的siRNA類降膽固醇小核苷藥物，由此，小核酸藥物的開(kāi)發(fā)由罕見(jiàn)病成功轉(zhuǎn)向常見(jiàn)病領(lǐng)域。
1.Biogen&Ionis：諾西那生（Nusinersen Sodium，商品名Spinraza）
諾西那生是一種反義寡核苷（ASO），用于治療罕見(jiàn)的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病脊髓性肌萎縮癥(SMA)的特效藥，是全球首個(gè)脊髓性肌萎縮癥SMA精準(zhǔn)靶向治療藥物，由Biogen和 Ionis 制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2016年12月23日獲FDA批準(zhǔn)，目前已在全世界包括中國(guó)的40多個(gè)國(guó)家地區(qū)獲批上市，用于治療兒童和成人的脊髓性肌萎縮癥（SMA），2021年全球銷售額18.9億美元。
諾西那生通過(guò)改變SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的生產(chǎn)，通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥，可以直接將藥物輸送到脊髓周圍的腦脊液中，從而改善運(yùn)動(dòng)功能、提高生存率，改變SMA的疾病進(jìn)程。在美國(guó)上市之初的治療費(fèi)用定價(jià)為12.5萬(wàn)美元/支，首年需要注射6次，治療費(fèi)用約75萬(wàn)美元，第二年的費(fèi)用降低一半至37.5萬(wàn)美元。2019年4月28日，諾西那生鈉注射液在中國(guó)上市，并成為中國(guó)首個(gè)能治療SMA的藥物，國(guó)內(nèi)上市之初定價(jià)69.97萬(wàn)元/支。2021年12月，國(guó)家醫(yī)保局經(jīng)過(guò)兩輪談判，8次壓價(jià)，將該藥物從企業(yè)第一輪53680元/支的報(bào)價(jià)一路壓到33000元/支，最終成功納入國(guó)家醫(yī)保目錄。
2. Novartis：Inclisiran（商品名Leqvio）
Inclisiran是由諾華集團(tuán)研發(fā)的一款降脂靶向藥物，其商品名為L(zhǎng)eqvio。Inclisiran的有效成分是一種小干擾RNA（siRNA）。它可以抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白9（PCSK9）的合成來(lái)降膽固醇。Inclisiran最開(kāi)始是由小核酸藥物領(lǐng)域的巨頭公司Alnylam Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)，是first in class的降低LDL-C的小干擾RNA藥物。隨后，The Medicines Company公司獲得了Inclisiran的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)授權(quán)，諾華集團(tuán)在2019年底通過(guò)近百億美元收購(gòu)了The Medicines Company，從而將Inclisiran并入自身產(chǎn)品管線。
2020年12月11日，Inclisiran（商品名Leqvio）獲歐盟上市批準(zhǔn)，成為首款也是唯一的siRNA類降膽固醇小核酸藥物，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常。該藥物在2021年12月22日進(jìn)一步獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。Inclisiran藥物的成功上市，標(biāo)志著小核酸藥物的開(kāi)發(fā)由罕見(jiàn)病成功轉(zhuǎn)向常見(jiàn)病領(lǐng)域，給小核酸藥物未來(lái)的市場(chǎng)空間提供了更多的可能性。
圖3 Inclisiran（Leqvio®）
小核酸藥物發(fā)展趨勢(shì)
小核酸藥物相比現(xiàn)有的小分子和抗體藥物具有靶點(diǎn)篩選快、研發(fā)成功率高、不易產(chǎn)生耐藥性、更廣治療領(lǐng)域和長(zhǎng)效性等優(yōu)點(diǎn)，具有較大發(fā)展?jié)摿Α?jù)調(diào)研，小核酸藥物在未來(lái)十年內(nèi)將有超過(guò)200億美金的市場(chǎng)規(guī)模，治療領(lǐng)域方面，常見(jiàn)病及腫瘤的市場(chǎng)規(guī)模將占總市場(chǎng)規(guī)模的50%左右，因此，小核酸藥物市場(chǎng)在未來(lái)將有更廣闊的發(fā)展空間。
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