關于2'-氟-2'-脫氧核苷
2'-氟-2'-脫氧核苷是脫氧核苷在2'號位氟化修飾，作為一類新穎的核苷衍生物，可有效防止核酸酶的降解，在血清中的半衰期高達6個小時，因此具有良好的化學、酶穩定性，也是小核酸藥物生產所需的基礎物料之一，主要包括2'-氟-2'-脫氧腺苷、2'-氟-2'-脫氧胞苷、2'-氟-2'-脫氧鳥苷和2'-氟-2'-脫氧尿苷，隨著小核酸藥物的迅速崛起，作為小核酸藥物的重要結構性原料，2'-氟-2'-脫氧核苷的市場需求量也在急速增長，因而此類化合物受到了人們的廣泛關注。
為了滿足國際市場上對2'-氟-2'-脫氧核苷的用量需求，杭州琿益生物科技有限公司通過先進的合成生物學技術平臺，快速實現了包括2'-氟-2'-脫氧腺苷、2'-氟-2'-脫氧胞苷、2'-氟-2'-脫氧鳥苷和2'-氟-2'-脫氧尿苷在內的四種氟代核苷的制備，四種氟代核苷均已具備百公斤級供應能力，能夠為客戶提供產能穩定、質量優異的相關產品。
- 產品具體信息如下：
關于小核酸藥物
小核酸藥物（寡核酸藥物，oligonucleotide）是由少量核苷組成的短鏈核酸，通過干預靶基因表達，實現相關疾病的治療，主要包括反義寡核苷 (ASO)、小干擾RNA (siRNA)、微小RNA (miRNA)、小激活RNA (saRNA)、信使RNA (mRNA)、RNA適配 (Aptamer)等。
小核酸藥物的研究始于20世紀70年代， 至1998年第一個小核酸藥物Fomivirsen（商品名為Vitravene）獲得FDA批準，此后小核酸藥物研發獲得廣泛關注。但成藥初期，小核酸藥物存在體內易被核酸酶降解、具有免疫原性等缺點而容易被人體清除，導致有效性和安全性不足等系列問題，進而限制了其快速發展，直至2013年后，以Alnylam公司為代表的小核酸藥物開發企業研發出新的化學修飾技術和GalNAc遞送技術等，重新燃起了小核酸藥物的研發熱情，并在2015年后，快速進入爆發期，目前，已有十種以上的小核酸藥物獲批上市。
小核酸藥物從轉錄后水平進行治療，能針對難以成藥的特殊蛋白靶點實現突破，有望攻克尚無藥物治療的疾病包括遺傳疾病和其他難治疾病，形成繼小分子藥物、抗體藥物之后的現代新藥第三次浪潮。
圖1 全球首款獲批小核酸藥物Vitravene
重點小核酸藥物介紹
自2015年以來，小核酸藥物進入快速發展階段，FDA已批準多款小核酸藥物，大多數獲批藥物主要用于治療罕見病， 2020年12月，諾華旗下的Inclisiran（商品名Leqvio）獲上市批準，成為首款也是唯一的siRNA類降膽固醇小核苷藥物，由此，小核酸藥物的開發由罕見病成功轉向常見病領域。
1.Biogen&Ionis：諾西那生（Nusinersen Sodium，商品名Spinraza）
諾西那生是一種反義寡核苷（ASO），用于治療罕見的遺傳性神經肌肉疾病脊髓性肌萎縮癥(SMA)的特效藥，是全球首個脊髓性肌萎縮癥SMA精準靶向治療藥物，由Biogen和 Ionis 制藥聯合開發，于2016年12月23日獲FDA批準，目前已在全世界包括中國的40多個國家地區獲批上市，用于治療兒童和成人的脊髓性肌萎縮癥（SMA），2021年全球銷售額18.9億美元。
諾西那生通過改變SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的生產，通過鞘內注射給藥，可以直接將藥物輸送到脊髓周圍的腦脊液中，從而改善運動功能、提高生存率，改變SMA的疾病進程。在美國上市之初的治療費用定價為12.5萬美元/支，首年需要注射6次，治療費用約75萬美元，第二年的費用降低一半至37.5萬美元。2019年4月28日，諾西那生鈉注射液在中國上市，并成為中國首個能治療SMA的藥物，國內上市之初定價69.97萬元/支。2021年12月，國家醫保局經過兩輪談判，8次壓價，將該藥物從企業第一輪53680元/支的報價一路壓到33000元/支，最終成功納入國家醫保目錄。
2. Novartis：Inclisiran（商品名Leqvio）
Inclisiran是由諾華集團研發的一款降脂靶向藥物，其商品名為Leqvio。Inclisiran的有效成分是一種小干擾RNA（siRNA）。它可以抑制前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白9（PCSK9）的合成來降膽固醇。Inclisiran最開始是由小核酸藥物領域的巨頭公司Alnylam Pharmaceuticals開發，是first in class的降低LDL-C的小干擾RNA藥物。隨后，The Medicines Company公司獲得了Inclisiran的全球獨家開發和商業授權，諾華集團在2019年底通過近百億美元收購了The Medicines Company，從而將Inclisiran并入自身產品管線。
2020年12月11日，Inclisiran（商品名Leqvio）獲歐盟上市批準，成為首款也是唯一的siRNA類降膽固醇小核酸藥物，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常。該藥物在2021年12月22日進一步獲得FDA批準，用于治療動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。Inclisiran藥物的成功上市，標志著小核酸藥物的開發由罕見病成功轉向常見病領域，給小核酸藥物未來的市場空間提供了更多的可能性。
圖3 Inclisiran（Leqvio®）
小核酸藥物發展趨勢
小核酸藥物相比現有的小分子和抗體藥物具有靶點篩選快、研發成功率高、不易產生耐藥性、更廣治療領域和長效性等優點，具有較大發展潛力。據調研，小核酸藥物在未來十年內將有超過200億美金的市場規模，治療領域方面，常見病及腫瘤的市場規模將占總市場規模的50%左右，因此，小核酸藥物市場在未來將有更廣闊的發展空間。
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